成果简介

　　1994年沈阳化工研究院刘长令等人研制出了新型内吸性杀菌剂“氟吗啉”（通用名称：flumorph，试验代号：SYP—L190，商品名称：灭克或氟吗锰锌），成为我国第一个获得中国发明专利的农用杀菌剂和第一个获得美国发明专利的新农药品种，也是我国第一个真正实现工业化的、具有自主知识产权的农药品种，于1999年实现商品化。

历史背景

　　甲霜灵是全球第一个用于防治卵菌纲病害的内吸性杀菌剂，但由于应用过程中植物抗性的发展，卵菌纲病原菌的防治变得越来越困难。一直到20世纪末，我国一直没有具有自主知识产权的农药品种，仿制和混配一直是这个时期的主要作法。新农药创制是一项技术难度高、耗资大、开发周期长的科研工作，当时世界上仅少数几个国家有能力开展。建立农药创制研发体系、拥有自主知识产权的新农药，成为我国业内众多科研人员长期追求的目标。

创新历程

　　1993年我国新《专利法》和《农业化学物质产品行政保护条例》正式颁布。为了尽快扭转农药研制被动局面，国家组建了以湖南省化工研究院、浙江省化工研究院、上海市农药研究所、江苏省农药研究所为主体和以南开大学、沈阳化工研究院为主体的南、北方新药创制中心。

　　北方创制中心沈阳化工研究院前身为20世纪80年代成立的新药组，组长刘长令（后来任新药创制室主任）带领科研团队，迎难而上，将防治卵菌纲病原菌引起的“气传”性病害（即通过空气流通传播病害）作为研究方向。新农药研制过程中最关键的是寻找先导化合物。1991年，在刘长令合成的400个化合物中，一种以天然产物为基础开发的杀菌剂——以烯酰吗啉为先导化合物与氟结合的物质引起了大家的注意，其分子结构是由顺反异构体组成的。在通常情况下，这种结构的化合物仅有一个异构体具有活性，而奇怪的是，该化合物中的顺反两个异构体均有较好的活性，且对孢子囊萌发的抑制作用非常显著，因此可推断它对农作物的防病杀菌具有突出的效果。这一发现引起了院领导的高度重视，这不仅在中国甚至在世界农药发展史上也是一项重大发现，必须全力以赴加大开发力度。由此，代号SYP—L190的研制工程正式展开。

　　科研人员通过大量的实验，合成了许多杂环化合物，生测结果表明所合成的化合物的活性并没有多少提高，有的甚至不如先导化合物。经过进一步研究，他们推测在烯酰吗啉分子结构上引入具有渗透效应、模拟效应、电子效应、阻碍效应的氟原子有可能解决烯酰吗啉对孢子萌发抑制率低和治疗活性差的问题。因为多数含氟农药品种比同类不含氟的化合物活性佳且对环境影响小。基于这种思路，他们设计了新的含氟化合物。通过设计、合成、生测多次循环，他们发现合成的化合物的生物活性尤其是治疗活性明显高于先导化合物。通过进一步的大田药效试验，最终在1994年开发了生物活性优异的化合物——氟吗啉，随后氟吗琳成功申请到中国和美国的发明专利（中国专利号：ZL96115551.5、美国专利号：US6020332、欧盟专利号：EP860438A）。

　　氟吗啉的合成和发现是令人振奋的，然而真正的困难还在后面，如何实现工业化生产、造福农业发展，是摆在科研人员面前的大难题。为了尽快摸清氟吗啉的作用特性，1994年沈阳化工研究院与美国罗门哈斯公司开始合作研究。期间，研究人员多次赴美，利用先进的仪器设备日以继夜地紧张工作。此外，研究人员还进行了大量的实验室、温室、大田试验，数据结果表明：氟吗琳在100—2O0mg/L（相当于100—200g a.i./hm2）剂量下对黄瓜霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、辣椒疫病、葡萄霜霉病等具有优异的活性。其对酸胺类杀菌剂如甲霜灵抗性或敏感的菌株均有活性，具有优异的保护活性、治疗活性和抑制抱子萌发活性，且持效期长、无药害、对植物安全、增产效果明显（通常增产20%—50%）。因其具有极强的治疗作用，即使在发病率80%以上的情况下防效仍达到75%以上。另外，氟吗琳的生物活性尤其是治疗活性、抑制抱子萌发活性以及持效期等均明显优于同类品种烯酸吗琳，其治疗活性已经可以与当时所有商品化的防治卵菌纲病害的药剂媲美。除此之外，研究人员还进行了大量混剂的研究，研制了氟吗啉与其它杀菌剂的混剂，申请了混剂专利。混剂的研究不仅可扩大应用范围、降低抗药性产生几率，还可降低农用成本、提高药效。

　　1998年，在中日农药国际交流会议上，中方首次对氟吗啉的生物活性进行了披露，引起了日本专家的高度关注。1999年，氟吗啉正式商品化。2000年，在英国召开的布莱顿植物保护国际会议上，刘长令作了题为《新杀菌剂氟吗啉》的学术报告，引起了科技界与商界的极大关注，许多大的跨国公司纷纷来电来函来人要求合资合作，共同开发国际市场。

重大意义和深远影响

　　高氟吗啉是我国第一个真正实现工业化生产、具有自主知识产权的农药品种，第一个获得中国发明专利乃至美国发明专利的农用杀菌剂，也是第一个农用含氟杀菌剂。氟吗啉的创制与开发结束了中国没有自主知识产权新农药品种、农药长期依靠进口的历史，对我国新农药创制、农药工业、农业生产乃至科学技术进步具有重要的意义。